中藥大黃的副作用和不良反應(yīng)及使用禁忌

【大黃毒副作用】

大黃毒性介紹

大黃為常用中藥，具有瀉熱通腸、涼血解毒，逐瘀通經(jīng)的功效。用于實(shí)熱便秘，積滯腹痛，瀉痢不爽，濕熱黃疸，血熱吐衄，目赤，咽腫，腸癰腹痛，癰腫疔瘡，瘀血經(jīng)閉，跌撲損傷，外治水火燙傷；上消化道出血。酒大黃善清上焦血分熱毒。用于目赤咽腫，齒齦腫痛（資料來(lái)源：醫(yī)學(xué)教育網(wǎng)）。熟大黃瀉下力緩，瀉炎解毒。用于火毒瘡瘍。大黃炭涼血化瘀止血。用于血熱有瘀出血癥?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)證明，本品具有導(dǎo)瀉、利膽、保肝、抗?jié)?、抗菌、抗病毒等作用。目前?duì)于大黃國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)尚未見(jiàn)有明顯的毒性報(bào)導(dǎo)，但是近年來(lái)國(guó)外學(xué)術(shù)刊物較多地報(bào)道了大黃素及其蒽醌類(lèi)化合物的腎毒性和致癌性。如何正確、全面、深刻認(rèn)識(shí)和評(píng)價(jià)大黃素及其蒽醌類(lèi)成分的安全性，是新藥研究和評(píng)價(jià)雙方都無(wú)法回避的現(xiàn)實(shí)問(wèn)題。審評(píng)一部對(duì)此十分重視，本人在近期查閱了大量國(guó)外文獻(xiàn)，其中包括美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院對(duì)大黃素和大黃蒽醌進(jìn)行長(zhǎng)達(dá)兩年多的實(shí)驗(yàn)研究文獻(xiàn)報(bào)道資料，現(xiàn)將這兩篇文獻(xiàn)的實(shí)驗(yàn)結(jié)果加以整理匯總，供同行參考。

1、大黃素（emodin）在進(jìn)行二年的口飼大黃素實(shí)驗(yàn)研究中，大黃素在280,830,2500ppm食物含量中，對(duì)F344/N雄性大鼠無(wú)致癌性，對(duì)F344/N雌性大鼠有可能誘發(fā)Zymmbal腺癌的發(fā)生，對(duì)B6C3F1雄性小鼠，有可能發(fā)生少見(jiàn)的腎小管贅生物（renaltubleneoplasms），但發(fā)生率較低；大黃素在312，625，1250ppm食物含量下，B6C3F1雌性小鼠未發(fā)現(xiàn)有致癌性的證據(jù)。大黃素可導(dǎo)致雄性大鼠腎小管透明滴（renaltublehyalinedroplets）和染色（pigmentation）的發(fā)生率增加，可導(dǎo)致雌性大鼠腎小管透明滴的發(fā)生率增加，可導(dǎo)致雌雄大鼠腎小管染色的嚴(yán)重性增大，可導(dǎo)致雌雄小鼠腎小管染色的發(fā)生率增加，導(dǎo)致雌性小鼠腎病的發(fā)生率增加。

2、蒽醌（Anthraquinone）通過(guò)兩年給藥研究表明，基于腎小管腺瘤（renaltubuleadenoma）、腎臟和膀胱遷移性上皮細(xì)胞乳頭瘤（transitionalepithelialpapillomas）的發(fā)生率增加，表明蒽醌對(duì)雄性F344/N大鼠具有致癌性。肝細(xì)胞瘤的發(fā)生與給予蒽醌有關(guān)?；谀I小管腺瘤的發(fā)生率增加，表明蒽醌對(duì)雌性F344/N大鼠具有致癌性。膀胱移行性上皮細(xì)胞乳頭瘤或/和癌的發(fā)生率以及在雌性大鼠出現(xiàn)的肝細(xì)胞腺瘤均與使用蒽醌有關(guān)。有明顯的證據(jù)表明蒽醌可增加雄性和雌性B6C3F1小鼠肝癌的發(fā)生率。在雄性和雌性小鼠上的甲狀腺濾泡細(xì)胞瘤（Thyroidglandfollicularcellneoplasms）的產(chǎn)生可能與蒽醌的使用有關(guān)。使用蒽醌兩年，可引起雄性和雌性大鼠腎、肝、脾、骨髓非腫瘤性損害增加，可引起雄性和雌性小鼠肝、膀胱和脾非腫瘤性損害增加，也可導(dǎo)致雄性小鼠甲狀腺和腎臟的非腫瘤性損害。使用蒽醌可使雄性和雌性大鼠單核細(xì)胞性白血病的發(fā)生率減少。

[6]臨床毒理學(xué)研究：

大黃一般被認(rèn)為毒性較低，臨床應(yīng)用比較安全。但服用過(guò)量可引起中毒，尤其是后下大黃毒性較大，可起惡心、嘔吐、頭昏、腹絞痛、黃疸等。曾有報(bào)道，30名受試者每日服大黃3次，每次3g，共5日，所有受試者均產(chǎn)生一系列胃腸反應(yīng)，主要表現(xiàn)為腹瀉、腹痛、嘔吐、惡心、腸鳴，其中3例因嚴(yán)重腹瀉、腹痛、嘔吐而被迫臥床休息，經(jīng)對(duì)癥處理后緩解。國(guó)外曾報(bào)道1例長(zhǎng)期服蒽醌類(lèi)瀉藥，導(dǎo)致結(jié)腸膨脹，手術(shù)切除結(jié)腸標(biāo)本可見(jiàn)變黑，肌層神經(jīng)元消失，平滑肌萎縮。長(zhǎng)期服用蒽醌類(lèi)瀉藥還可能引起肝硬化和電解質(zhì)紊亂(低血鉀)。大黃的臨床毒副作用除主要引起消化系統(tǒng)癥狀外，還可引起動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果一致的免疫抑制作用。有報(bào)道正常人(男12，女11)，年齡自24-66歲，分3組每晨服大黃醇提片9片(每片相當(dāng)于原生藥1g)共服7日，IgA、IgG、IgM均較服藥前降低，白細(xì)胞移動(dòng)抑制試驗(yàn)降低(P<0.05)，C3補(bǔ)體和總補(bǔ)體也降低(P<0.001)，但淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化試驗(yàn)無(wú)變化。服5片組在dl4所測(cè)定的IgA、IgG、IgM均降低(P<0.02-0.001)，C3補(bǔ)體及總補(bǔ)體也降低(P<0.05)，而淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化率升高(P<0.001)。服2.5片組在dl4與服藥比較：IgA、IgG、IgM均降低(P<0.05-0.001)、C3補(bǔ)體與補(bǔ)體也降低(P<0.001)，而淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化率上升(P<0.05)。然而這些數(shù)值的變化均在正常范圍之內(nèi)，因而沒(méi)有重要的臨床意義。提示短期服用較大量的大黃不會(huì)明顯降低免疫功能。

表1.口飼蒽醌和大黃素在大鼠試驗(yàn)使用劑量與病變程度分析用藥時(shí)間蒽醌（Anthraquinone）大黃素（Emodin）文獻(xiàn)使用量（mg/kg）折算成人的臨床等效劑量（mg/kg）文獻(xiàn)使用量（mg/kg）折算成人的臨床等效劑量（mg/kg）16-day508.3017028.2248079.671400腎232.373700腎614.1214-week135腎、肝22.41203.32275腎、肝44.82406.64555腎、肝89.6480腎13.281130腎、肝179.28170腎28.222350腎、肝358.56300腎49.792-year33.77腎、瘤5.61110腎18.2667.54腎、瘤11.22320腎53.11135腎、瘤22.441000腎、癌165.98

注：表1文獻(xiàn)資料大鼠使用量折算成臨床人使用量，按體表面積折算，人按60公斤，大鼠按200克。腎：腎病變，包括腎小管透明小滴生成，堆積，腎礦化；肝：肝肥大；瘤：腫瘤。

表2.口飼蒽醌和大黃素在小鼠試驗(yàn)使用劑量與病變程度分析用藥時(shí)間蒽醌（Anthraquinone）大黃素（Emodin）文獻(xiàn)使用量（mg/kg）折算成人的臨床等效劑量（mg/kg）文獻(xiàn)使用量（mg/kg）折算成人的臨床等效劑量（mg/kg）16-day12014.1040047.011200腎、膀141.033800腎、膀446.5814-week250膀、肝、瘤29.38505.88500膀、肝、瘤58.76100腎11.751050膀、肝、瘤117.52190腎22.332150膀、肝、瘤235.04400腎47.014300膀、肝、瘤470.09800腎94.022-year90腎、肝、膀、瘤10.5815腎1.76265腎、肝、膀、瘤31.1435腎、瘤4.11825腎、肝、膀、瘤96.9570腎、瘤8.23

注：表2文獻(xiàn)資料小鼠使用量折算成臨床人使用量，按體表面積折算，人按60公斤，大鼠按20克。腎：腎病變，包括腎小管透明小滴生成，堆積，腎礦化；肝：肝肥大；瘤：腫瘤。膀：細(xì)胞漿改變。

從以上提供的材料，可以看出大黃素和蒽醌，在一定的給藥劑量和用藥時(shí)間下，對(duì)大鼠和小鼠可能出現(xiàn)一定的腎毒性和致癌性。據(jù)文獻(xiàn)資料，目前西方一些國(guó)家的用藥人群，因長(zhǎng)期服用含有蘆薈、大黃、番瀉葉等制成的瀉劑，而出現(xiàn)“黑便”，經(jīng)檢查顯示癌癥的病人時(shí)有出現(xiàn)，經(jīng)流行病學(xué)調(diào)查，這些病人可能與長(zhǎng)期服用瀉劑有關(guān)，故西方一些國(guó)家如德國(guó)、加大拿、西班牙、美國(guó)等對(duì)這些藥用植物有著明確的使用規(guī)定。

【大黃不良反應(yīng)】

大黃除可引起胃腸道反應(yīng)外，曾有報(bào)道2例老年患者因長(zhǎng)期服用（2年）大黃蘇打片，每日15-21片，引起嚴(yán)重的缺鐵性貧血，血紅蛋白下降到5-5.6g，當(dāng)減少用藥量并補(bǔ)充鐵等維生素C后恢復(fù)正常。通過(guò)炭末在腸道內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間和排泄時(shí)間研究以及腸道內(nèi)水分測(cè)定等證明，大黃作用部位在大腸，是一種大腸性致瀉劑，而鐵主要在大腸中吸收，認(rèn)為導(dǎo)缺致鐵的原因可能為，大黃導(dǎo)瀉作用干擾了鐵的吸收；大黃鞣酸可能與Fe結(jié)合成不溶性復(fù)合物，妨礙了吸收；蘇打中和了胃酸；干擾了鐵與維生素C螯合，妨礙了鐵的吸收。還有報(bào)道1例哮喘病人服大黃蘇打4片后，出現(xiàn)皮膚癢疹、紅斑，哮喘加重，經(jīng)斑貼試驗(yàn)證實(shí)為大黃致敏。

【大黃用藥禁忌】

凡表證未罷，血虛氣弱，脾胃虛寒，無(wú)實(shí)熱、積滯、瘀結(jié)，以及胎前、產(chǎn)后，均應(yīng)慎服。

如用本品瀉下通便，煎服時(shí)應(yīng)后下，或用沸開(kāi)水泡汁，否則藥效會(huì)減弱。

服用大黃后，其色素會(huì)從小便或汗腺中排泄，故小便、汗液可以出現(xiàn)黃色。此外，哺乳婦女服用后，嬰兒吮食乳汁，可能引起腹瀉，因此授乳婦女不宜服用。由于本品又能活血行瘀，故婦女胎前產(chǎn)后及月經(jīng)期間也必須慎用。